• 分類：行業(yè)動態(tài)
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• 發(fā)布時間：2022-01-04
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【概要描述】原料藥的制備是藥物研發(fā)的起始階段，是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)，主要為質(zhì)量研究提供詳細信息、提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝以及為藥物研發(fā)的過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥。接下來看看原料藥制備工藝研究須關(guān)注哪些問題？1．合成線路的選擇與設(shè)計要有依據(jù)。在申報的注冊資料中要求詳細說明研究的背景，制備工藝、路線的依據(jù)。如是創(chuàng)制的全新化學結(jié)構(gòu)的藥品，應(yīng)說明創(chuàng)制的依據(jù)和原理，如是仿制的藥品，則應(yīng)提供幾種不同的文獻路線，進行分析對比，詳述所采用路線的理由，并說明是如何改進的和改進的依據(jù)。對合成線路的評價是以保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定為目的，特別要強調(diào)工藝路線選擇與設(shè)計的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長短，收率的高低，反應(yīng)條件是否能工業(yè)化）、可控性（反應(yīng)條件是否溫和、易控）、穩(wěn)定性（中間體質(zhì)量是否可控、終產(chǎn)品質(zhì)量和收率是否穩(wěn)定）、先進性（所采用線路與文獻路線比較的先進性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。?2．起始原料、試劑和有機溶劑要有標準。在新出臺的“化學藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則”中也指明，原料：包括反應(yīng)的起始原料、溶劑、催化劑等。并強調(diào)對特殊專用中間體應(yīng)提供合法來源證明及相關(guān)的工藝路線和質(zhì)量標準，藥品生產(chǎn)所用原料應(yīng)從符合規(guī)定的單位購進。在原料藥制備工藝的過程中，起始原料、反應(yīng)試劑和溶劑的質(zhì)量直接關(guān)系到終產(chǎn)品的質(zhì)量以及工藝路線的穩(wěn)定。不同規(guī)格的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑會直接影響工藝過程，不同質(zhì)量的起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑引入的雜質(zhì)也不同。因此，起始原料選擇的一般原則應(yīng)該是：（1）質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。（2）地特殊的專用中間體，更是強調(diào)要提供相關(guān)的工藝路線和內(nèi)控質(zhì)量標準。（3）對起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)應(yīng)有一定的了解，特別是由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度。溶劑、試劑的選擇：一般來說，應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以便于在生產(chǎn)過程中加以控制。有機溶劑選擇的詳細要求可參照化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。